新型氧化铪放射增敏剂：辐射响应触发铜死亡实现高效肿瘤治疗

放射治疗（Radiotherapy）是恶性肿瘤临床治疗的核心手段之一，但其疗效受限于“剂量限制毒性”，即高剂量辐射在杀伤肿瘤的同时可能对正常组织造成不可逆损伤。为突破这一瓶颈，开发基于高原子序数（High-Z）元素的纳米放射增敏剂成为关键策略。HfO₂是FDA批准的辐射增强剂NBTXR3（Nanobiotix）的核心组分，目前已通过多项临床试验证实其可通过物理增敏机制显著增强胰腺癌、头颈部癌及软组织肉瘤等恶性肿瘤的放疗效果。值得注意的是，HfO₂具有独特的易于金属离子掺杂及结构可调性质，这为进一步探索其多重放射增敏机制提供了重要基础。近年来，铜死亡（Cuproptosis）-- 一种由胞内铜离子过载引发的程序性细胞死亡模式，因其可增强放射抗性肿瘤的辐射敏感性并提升放射免疫治疗效果，成为肿瘤治疗领域的前沿方向。然而，如何实现铜离子的时空可控释放以降低系统性毒性，仍是临床转化面临的核心挑战。

本工作创新性开发了一种X射线响应型氧化铪基纳米放射增敏剂（ES@HM-HfO₂:Cu），首次将HfO₂的物理放射增敏特性与铜死亡机制相结合，实现了肿瘤治疗的精准化与高效化。本工作采用空心介孔氧化铪纳米笼（HM-HfO₂:Cu）作为载体，通过铜离子掺杂与铜离子载体药物艾乐司莫（Elesclomol, ES）的负载，构建多功能纳米体系。同时，X射线作为响应性开关有效触发纳米笼内铜离子的可控释放，并基于辐射还原机制将部分Cu²⁺转化为毒性更强的Cu⁺。上述过程巧妙实现了在肿瘤局部时空可控释放铜离子，避免全身毒性的同时实现肿瘤治疗。本工作利用北京同步辐射装置的XAFS技术证实了纳米笼的辐射响应性质，证实了X射线引发纳米笼中铜离子配位环境和价态还原变化。动物层面证实了纳米胶囊联合放疗对肿瘤的抑制效果显著优于单一放疗或药物处理组，肿瘤生长抑制率达77.9%。此外，通过同步辐射微区X射线荧光成像技术，本工作进一步证实铜离子在肿瘤组织中的精准释放位置与损伤区域的高度相关性，首次从元素-组织损伤对应性角度验证了铜死亡的增敏特性。此外，该纳米胶囊还具有良好的生物相容性，纳米胶囊治疗组小鼠的体重、血液生化指标和主要器官的组织病理学分析均与正常小鼠无显著差异，未观察到明显毒性反应。

本工作开发的X射线响应型氧化铪基放疗增敏剂兼具了HfO₂的辐射剂量沉积优势和铜死亡的化学生物增敏特性，为突破传统氧化铪放疗增敏剂的单一作用模式提供了全新范式，也同时为临床开发高效、低毒的精准放疗方案奠定了重要基础。

图1.ES@HM-HfO₂:Cu纳米胶囊响应X射线启动铜死亡增敏放疗机制

相关研究成果发表在Nano Today（Hafniumoxide-based sensitizer with radiation -triggered cuproptosis for radiotherapy. DOI: 10.1016/j.nantod.2024.102626），中国科学院高能物理研究所王雪、王冬梅为共同第一作者，通讯作者为中国科学院高能物理研究所谷战军研究员、孙宝云研究员。