基于铜死亡的放疗增敏剂在再程放疗中的应用

对于首程放疗后局域复发的肿瘤，再程放疗是一个重要的治疗选项。然而，由于这些复发肿瘤对放疗的抗性增加，需要较高的放射剂量才能达到理想的再程放疗效果。并且，其瘤周正常组织对放射剂量的耐受度降低。肿瘤的获得性放疗抗性与正常组织的放射耐受度之间的矛盾严重限制了再程放疗的疗效。因此，研究复发肿瘤的获得性放疗抗性机制，并开发针对抗性机制的再程放疗增敏策略具有重要的科学意义和临床实用价值。获得性放疗抗性的本质是肿瘤对电离辐射的致死效应的增强的防御能力。电离辐射可诱导多种细胞死亡类型，包括凋亡、坏死、坏死性凋亡、铁死亡、焦亡、自噬性细胞死亡、有丝分裂灾难等。研究放疗与具体的肿瘤细胞死亡特点的潜在关联有助于增强对肿瘤细胞放疗抵抗机制的理解，并且有助于开发基于具体细胞死亡机制的放疗增敏策略。铜死亡（Cuproptosis）是2022年由Peter Tsvetkov等首次报道的铜依赖性程序性细胞死亡形式。研究铜死亡机制与放疗敏感性之间的可能联系有望增强我们对肿瘤细胞放疗抵抗机制的理解并启发潜在的放疗增敏新思路。

近日，中国科学院高能物理研究所谷战军研究员团队联合北京协和医院放疗科张福泉、晏俊芳教授团队在Nature Nanotechnology发表最新研究成果，揭示了利用获得性抗性肿瘤的致命弱点进行再程放疗增敏的新方法。

图1. 放疗后局域复发肿瘤的铜死亡敏感性上调及含铜增敏剂介导的再程放疗增敏

该研究基于宫颈癌患者临床肿瘤样本和实验动物肿瘤样本发现，放疗后残余肿瘤中FDX1和LIAS表达与放疗前相比显著上调的特点，提示外照射放疗后残余的获得性放疗抗性肿瘤组织具有增强的铜死亡（铜依赖性细胞程序性死亡）敏感性。基于病理发现，研究团队开发出一种可大量合成的放射响应性含铜多金属氧酸盐。利用北京同步辐射XAFS实验站，研究人员发现该含铜多金属氧酸盐可以在电离辐射触发下释放出Cu⁺离子，表现出含铜纳米胶囊属性。研究人员在由抗性细胞株构建的肿瘤模型及放疗后复发的再程放疗肿瘤模型上验证了含铜纳米胶囊对获得性放疗抗性肿瘤的增敏效果。结果显示，瘤内注射该含铜纳米胶囊后联合放疗实现了对抗性肿瘤的强效抑制，并且有效地抑制了未经放疗的远处转移瘤，在40%的小鼠中实现了完全缓解。

另外，该含铜纳米胶囊具有较高的生物相容性。结果显示，接受治疗的小鼠与正常对照组小鼠在体重及血液学指标评估上均无显著性差异。对小鼠的主要器官，进行H&E染色检测，均未发现明显的毒性反应。并且，研究人员利用北京同步辐射微米CT实验站发现，得益于其超小的尺寸，该含铜纳米胶囊可以在瘤内注射后较好地分布于肿瘤中。在治疗后，该含铜纳米胶囊可快速外排至体外,避免在体内长期滞留。

该研究发现了获得性放疗抗性肿瘤具有增强的铜死亡敏感性，可作为有效的治疗靶点；该研究开发的基于铜死亡的再程放疗增敏策略可以克服获得性放疗抗性，并有效地激活适应性抗肿瘤免疫反应。这可为局域复发及伴随转移的肿瘤患者的再程放疗减毒增效提供一个高效、安全的方案。

论文信息：You Liao, Dongmei Wang, Chenglu Gu, Xue Wang, Shuang Zhu, Ziye Zheng, Fuquan Zhang, Junfang Yan*, Zhanjun Gu*. Nature Nanotechnology 2024, DOI:10.1038/s41565-024-01784-1.