碘油乳液作为同步放化增敏剂用于胰腺癌的治疗

胰腺癌是癌症相关死亡第三大原因，五年生存率仅12%，手术为早期首选治疗方案，但超过80%患者在癌症晚期才被诊断。对于局部晚期不可切除的胰腺癌肿瘤，同步放化疗是首选治疗手段耐药性是该治疗手段一个主要的临床挑战，由于胰腺癌肿瘤自身的特征，临床仅有4%患者对同步放化疗有病理的完全反应。究其原因，这是由于胰腺癌（尤其是胰腺导管腺癌PDAC）肿瘤微环境复杂，由大量成纤维细胞群体、致密细胞外基质、杂乱血管系统及多种抑制性免疫细胞群体组成，导致肿瘤间质内液压增高和肿瘤内血液灌注受损，阻碍系统给药后药物递送和渗透。此外，胰腺癌是一种放疗不敏感癌种，且周围组织放疗耐受性差，高剂量放疗会对十二指肠或胃肠道造成严重损伤，放疗效果不佳；同时，PDAC是一种高度异质性肿瘤，包含多种肿瘤亚群细胞，这些细胞存在不同的生物学特征和代谢途径，因而基于单一通路的生物放疗增敏剂的疗效有限。因此，对于胰腺癌的治疗而言，其化疗和放疗都需有效的增敏剂来提高治疗效果。

在我们的前期工作中发现，碘油这个临床使用百年的老药与水溶液混合形成乳剂时，可以作为一种高Z放疗增敏剂，在X射线辐射下产生大量的自由基并诱导DNA的损伤，有效地提高对不同类型肿瘤放射治疗的效果（Nano Today 2024，56，102279）。另外，碘油还以其主动靶向并可长时间滞留在肿瘤的特性被作为药物载体广泛用于临床肝癌的治疗。当与碘油混合后，化疗药物可以通过介入手段选择性地注射并均匀地分布在肿瘤组织内，可大大提高用于化疗药物的生物利用度并降低它们的系统毒性。而这种载药方式也可用于其他可介入给药的肿瘤，如胰腺癌。因此，基于其天然的药物载体和放疗增敏的能力，碘油有望作为放化增敏剂在胰腺癌发挥治疗作用。

基于前期对碘油高Z性质放疗增敏的研究，本工作进一步利用碘油在临床肿瘤治疗中载药的性质，探索其作为放化协同增敏剂在胰腺癌治疗中的新用途。在这个工作中，我们选取吉西他滨作为代表性药物，验证碘油载药的功能。吉西他滨不仅是胰腺癌治疗的一线化疗药物，它还作为一种放疗增敏剂常与放射治疗一同使用，是胰腺癌同步放化疗药物的首选。它的作用机理是干扰肿瘤细胞DNA的复制和修复，从而抑制细胞的生长和分裂，导致细胞凋亡。同时，为了提高水溶性药物在碘油中的溶解度和稳定性，本工作利用临床推荐的乳化剂设计了一种稳定的碘油乳液。实验结果表明，碘油乳液作为胰腺癌放化增敏剂具有多重的优势。首先，碘油乳液含有大量的高Z元素碘，与临床使用的HfO₂纳米放疗增敏剂相比，其提高肿瘤放射治疗的效果更显著；而作为一种天然的药物载体，基于碘油乳液负载的药物可在瘤内造成比游离药物更严重的DNA损伤（图1）。此外，碘油乳液在胰腺癌实体瘤中也观察到了均匀的空间分布和长期滞留的能力，这有利于提高药物的生物利用度并满足癌症实际治疗中长期的分割放疗。这些优势使碘油乳液能更显著地抑制胰腺癌肿瘤地生长，并提高荷瘤小鼠的存活率。更重要的是，本工作设计的碘油乳液具有良好的生物安全性。尤其是与碘油本身对比时，静脉注射碘油乳液未对小鼠存活率、体重、血液指标和肺、胰腺等健康组织造成显著性毒性，具有较高的入血安全性。该工作提供了一种临床可用的增敏剂，能同时增强胰腺癌化疗和放疗的效果。鉴于碘油乳液的多功能给药能力，它或可作为一种通用的放化增敏剂，提高不同肿瘤的治疗效果。

图1. 碘油乳液实现胰腺癌同步放化疗的增敏

相关研究成果发表在Journal of Controlled Release（Lipiodol emulsion as a dual chemoradiation-sensitizer for pancreatic cancer treatment. DOI： 10.1016/j.jconrel.2024.08.020），论文第一作者为朱双博士，共同第一作者为顾铖璐和高龙医生，通讯作者为中国科学院高能物理研究所谷战军研究员。