Nano Today：适用于分割放疗的超小多酸纳米团簇作为免疫放疗增敏剂用于增强肿瘤特异性放疗增敏和抗肿瘤免疫力

免疫放射治疗是一种有临床应用前景的肿瘤治疗策略，可以在放射治疗消除局部肿瘤的同时激活全身免疫以抑制转移瘤，但辐射诱导的免疫抑制和抗肿瘤免疫力的不足严重影响了免疫放射治疗的效果。为将局部放射治疗拓展至全身免疫治疗，并提高免疫放射治疗的治疗效果，我们发展了具有高效肾清除能力和优异催化性质的硒钨铁纳米团簇（Fe₄Se₂W₁₈ NCs）用于安全有效的肿瘤免疫放射治疗。

图 1 Fe₄Se₂W₁₈ NCs介导的免疫放射治疗示意图

该纳米团簇是通过简单高产的水溶液法合成的，其作为纳米免疫放疗增敏剂设计理念主要包括以下两个方面。一方面，高剂量的高能射线易导致辐射免疫抑制，因此需要选择合适的照射方案和剂量。临床上使用的小剂量分割放疗相对单次高剂量放疗更有利于免疫激活，而该纳米团簇具有小尺寸的优势，可以通过肾脏被快速清除出体外，实现多次给药和照射。同时，该纳米团簇含有大量钨元素，可以加强X射线沉积在肿瘤部位，在低剂量下实现放疗增敏。另一方面，肿瘤抗原不足常导致抗肿瘤免疫力低下。而该纳米团簇拥有优异的催化性能，可以有效提高肿瘤部位的氧化应激水平。其中的三价铁离子可以响应肿瘤微环境中的GSH，生成二价铁离子，启动Fenton反应，催化肿瘤微环境中的双氧水产生高毒性的羟基自由基；同时，X射线激发的光生电子可以促进三价铁离子的还原，进一步提高催化效率。在这一过程中，肿瘤微环境内产生的高氧化应激水平不仅能够有效杀伤肿瘤细胞，还能促进肿瘤细胞发生免疫原性死亡以激活T细胞介导的获得性免疫应答。同时，得益于分割放疗策略的使用，受损伤较小的免疫系统能够被充分调动起来，进而联合免疫检查点抑制剂以肿瘤免疫逃逸，最终将局部放射治疗拓展至全身免疫治疗。实验结果表明该小尺寸硒钨铁纳米团簇在分割放疗方案下不仅能杀死局部肿瘤还能抑制转移瘤的生长，安全有效地实现了免疫治疗和放射治疗的协同治疗。

图 2 Fe₄Se₂W₁₈ NCs的制备及Fe₄Se₂W₁₈ NCs介导的肿瘤特异性放疗增敏和抗肿瘤免疫治疗的机制示意图

实验结果表明：该小尺寸硒钨铁纳米团簇具有较高的肾清除率，能够在24 h内被快速代谢出体外，适合用于分割放疗方案，实现多次给药和照射。在低剂量分割放疗下，Fe₄Se₂W₁₈ NCs介导的免疫放射治疗不仅能杀死局部肿瘤，还能抑制转移瘤的生长。本研究揭示了适合分割治疗的三明治型多氧钨酸盐纳米团簇在增强肿瘤特异性放射增敏和增强抗肿瘤免疫的巨大潜力，为设计适合临床转化的智能纳米免疫放射增敏剂提供了新的思路。

图 3 Fe₄Se₂W₁₈ NCs的生物分布和排泄的评价。（a）无X射线照射和（b）X射线照射后不同时间点血液、主要器官和肿瘤内W元素含量（每克组织给药剂量百分比% (ID)）；（c）不同时间点排泄物（尿液和粪便）中W元素含量

图 4 Fe₄Se₂W₁₈ NCs增强免疫放射治疗活体治疗。（a）免疫放射治疗方案示意图；（b）4T1-Luc荷瘤小鼠的原发肿瘤的生长曲线；（c）4T1-Luc荷瘤小鼠原发肿瘤组织H&E染色图（标尺：20 μm）；（d）4T1-Luc荷瘤小鼠的远端肿瘤生长曲线；（e）4T1-Luc荷瘤小鼠远端肿瘤组织的CD8+细胞的免疫荧光染色图（标尺：20 μm）

参考文献：

Zhou Ruyi, Yan Liang, Dong Xinghua, Zhu Shuang, Chen Kui, Wu Yuanzheng, Xiang Huandong, Li Lele, Zhang Guangjin, Gu Zhanjun^*, Zhao Yuliang. Fractionated regimen-suitable immunoradiotherapy sensitizer based on ultrasmall Fe₄Se₂W₁₈ nanoclusters enable tumor-specific radiosensitization augment and antitumor immunity boost. Nano Today. 2021;36:101003. DOI: 10.1016/j.nantod.2020.101003