上转换荧光纳米粒子具有优异的理化性质, 如稳定的发光性能、可调的发射光谱及相对较低的生物毒性, 使其在肿瘤治疗领域展现出较好的应用前景。但是很多上转换纳米粒子介导的肿瘤治疗在可控性及选择性方面仍存在不足, 无法有效减小对正常组织的损伤, 从而阻碍了其在肿瘤治疗中的进一步发展。合理的结构设计和功能化组装, 可以构建上转换纳米粒子智能响应系统。这不仅弥补了传统肿瘤治疗的缺陷, 也为开发具备可控性和选择性的肿瘤治疗方案提供了新的思路。
中国科学院高能物理研究所谷战军研究员团队对上转换纳米粒子智能响应药物系统的刺激因素及构建方式进行简要的分析, 同时总结了它们在肿瘤治疗中的应用和研究现状, 并在此基础上对它们在未来肿瘤治疗中的挑战进行了分析和展望。相关评述在线发表于《中国科学：化学》中文刊。
上转换荧光纳米粒子(upconversion nanoparticles, UCNPs)指的是可以将吸收的两个或者两个以上低能光子转换成一个高能光子的发光材料。因UCNPs的这种发光现象违背了Stokes定律, 故又称为反Stokes发光。UCNPs稳定的发光性能、可调的发射光谱及相对较低的生物毒性, 使其在生物医学领域展现出较大的应用潜力。目前, 发光性能优良的UCNPs作为新的光学成像探针被广泛研究。相对于传统的光学成像探针, UCNPs具备较大的穿透深度和空间分辨率, 无背景荧光干扰且对生物组织无损伤。此外, UCNPs也可以作为抗癌药物分子的载体用于肿瘤治疗, 其中UCNPs结合光敏剂(photosensitizers, PS)对肿瘤进行光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)是目前研究最为广泛的肿瘤治疗方式之一。传统的PDT主要利用可见光作为激发光源, 导致治疗穿透深度不佳, 影响了PDT的临床表现。而在UCNPs介导的PDT中, UCNPs可以在近红外光(near-infrared, NIR)的激发下进行光动力治疗, 为传统PDT提供了新的发展机遇。除了输运光敏剂, UCNPs也可以成为传统化疗药物的运输载体, 从而实现荧光成像引导的化学治疗, 并显著降低化疗药物对正常组织的毒副作用。此外, 借助于UCNPs中高原子序数的镧系元素对X射线(X-ray)的光电效应以及电子对效应等, 二次电子、自由基和X射线的剂量在肿瘤部位得到进一步增加, 最终增强放射治疗效果。可以看出, UCNPs在临床肿瘤治疗中展现出较大的应用前景。
尽管UCNPs介导的肿瘤治疗得到广泛研究并取得了较大发展, 但其依然面临巨大的挑战。例如, 如何合理地构建UCNPs药物系统, 使其在增强肿瘤治疗效果的同时减小对正常组织的毒副作用, 这成为目前研究者关注的主要科学问题之一。大量研究表明, 具有内外源刺激响应能力的纳米治疗系统在解决上述问题中具备较大的潜力, 可以使传统治疗具备可控性和肿瘤选择性, 从而实现精确的局部肿瘤治疗, 并大大地增强了肿瘤治疗的效果。近年来, 通过合理的结构设计和功能化组装, UCNPs及其复合产物被广泛用于构建UCNPs响应药物系统, 众多刺激因素的引入可以赋予UCNPs治疗系统智能响应的特点。UCNPs的智能响应型药物系统可以借助不同的外源性刺激实现任意时间和空间的可控肿瘤治疗, 主要包括光、X射线、磁场等。除了外源性刺激, UCNPs也能够利用肿瘤组织不同于正常组织的生理环境来作为内源性刺激将治疗尽可能控制在肿瘤部位。主要包括肿瘤组织pH低、乏氧和部分酶过表达等特点。这些内源性刺激为UCNPs响应型治疗系统提供了靶向肿瘤的信号, 将杀伤作用主要集中在肿瘤区域, 减小了治疗对正常组织的损伤。
由此可见, 基于UCNPs的智能响应型肿瘤治疗促进了可控肿瘤治疗的发展, 为实现更加可靠和有效的肿瘤治疗提供了新的策略。截止到目前, 有很多关于此方面的研究型论文, 但是总结性的综述文章并不多。谷战军等人的评述总结了基于UCNPs的智能响应药物系统在肿瘤治疗中的应用和研究进展, 希望为从事此方面研究工作的科研工作者提供一个较为清晰的脉络, 并促进UCNPs在肿瘤治疗中的发展。评述简要介绍了UCNPs智能响应治疗系统的设计及构筑方法, 重点阐述了近些年来其在肿瘤治疗中的研究进展, 并对UCNPs智能响应治疗系统在肿瘤治疗中的发展趋势和挑战进行了分析和展望。
图1 基于UCNPs的响应治疗系统的刺激因素
他们还指出，虽然UCNPs智能响应治疗系统在肿瘤治疗方面取得了较大的进展, 但是如何实现更广泛的应用, 让响应型UCNPs药物走向临床, 还有很多需要进一步解决的问题和挑战:
(1) 截止到目前, 大量的报道均证明UCNPs的毒性较小, 但是在进入临床试验之前, 基于UCNPs的智能响应纳米药物的安全性和可靠性需要进行更加严格和广泛的评估。(2) 为了构造多重刺激响应的UCNPs药物治疗系统, 在制备的过程中需要同时引入多种功能化的组分以响应不同的刺激因素。一方面这会对材料的大规模制备造成困难, 另外由于细胞与UCNPs药物治疗系统更为复杂的相互作用机制及多重刺激响应的协同效应机制还不是很清楚, 故需要进行深入研究。再者, 这些刺激因素的引入可能会影响UCNPs的发光效率, 直接影响到UCNPs在肿瘤治疗中的进一步发展, 这也是需要亟待解决的问题之一。(3) 肿瘤细胞的内源性刺激并不是癌细胞特有的, 肿瘤细胞内某些物质或分子的表达水平仅略高于其在正常细胞中的含量。因此, 一般情况下所构建的刺激响应系统并不是仅仅只对肿瘤部位产生治疗效应, 它的最终作用只是尽可能使治疗发生在肿瘤部位同时减弱其对正常组织的负面效应。可以看出, 如何在保证肿瘤治疗效果的同时, 将毒副作用降至最低是目前仍然需要继续努力的目标和方向。
参考文献：
Zhang Chenyang, Yan Liang, Gu Zhanjun*. Intelligent response-type medication system based on up-conversion fluorescent nanomaterials for the application of cancer therapy. SCIENTIA SINICA Chimica. 2019. https://doi.org/10.1360/SSC-2019-0022
