课题组发表《Advanced Materials》综述：基于石墨烯的智能响应平台用于癌症综合治疗

近年来，石墨烯基纳米材料因具有较大的比表面积、独特的物理化学性能和良好的生物相容性，在生物医学领域的应用受到了广泛的研究兴趣，特别是在纳米医学领域。石墨烯基纳米材料生物医学应用方向众多，从作为简单的药物输送体系到用于构建多功能癌症诊疗平台，包括光热治疗、光动力治疗、磁热治疗和声动力治疗等。除了这些单一的治疗模式，石墨烯基纳米材料还被广泛用于癌症综合治疗，以达到进一步提高抗肿瘤效果并降低副作用的目的。例如，石墨烯基纳米材料可以被设计成具有多种刺激响应能力的智能纳米载药平台（如图1所示），既可以响应内源性的酸性肿瘤微环境，又可以被外源性的光、磁、超声等物理作用触发，促进药物的定时、定点、定量可控释放，进而实现良好的治疗效果。

　　近日，我们课题组在《Advanced Materials》杂志上发表了题为“Graphene‐Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy”的综述文章，系统地概述了石墨烯基纳米材料用于癌症综合治疗的设计原理并总结了相关的最新研究进展、挑战和前景。

图1 石墨烯基纳米材料用于多种刺激响应的癌症综合治疗

(i) 光; (ii) 热; (iii) 电场; (iv) 磁场; (v) 超声; (vi) 酶; (vii) 生物分子;

(viii) pH;(ix) 氧化还原过程; (x) 乏氧微环境

1.　基于石墨烯的癌症综合治疗平台的设计

基于石墨烯的癌症综合治疗平台的设计思路主要是将石墨烯及其衍生物与其他具有诊疗功能的组分通过物理或化学的方法整合为一体以实现多功能性。例如，石墨烯具有独特的sp²杂化晶体结构，使得石墨烯基纳米材料的吸光度从紫外区域延伸到红外区域，从而赋予它们优异的近红外光热转化能力。这种性质不仅可以使石墨烯基纳米材料直接作为高效的光热剂用于肿瘤热消融，还可以用来构建能够响应外源性光、电场等物理刺激的癌症综合治疗平台。此外，石墨烯基纳米材料具有完美的二维层状结构，大的比表面积有利于石墨烯基纳米材料负载其他具有诊疗功能的组分，例如化疗药物、基因、光敏剂分子、造影剂、生物相容性高分子等，还有利于材料与细胞或生物分子的相互作用。另外，石墨烯及其衍生物具有高反应活性的边缘，易于被其他基团功能化。因此，通过利用石墨烯边缘的可修饰性，可以将诸如肽和靶向分子等多种组分缀合至石墨烯上，制备成能够响应肿瘤微环境或细胞内信号的材料体系。

基于不同的物理化学特性和诊疗用途，石墨烯及其衍生物可以被设计制备成为响应外源性和内源性刺激的智能药物控释体系，以用于药物输送和肿瘤综合治疗。一般认为，内源性的刺激作用主要包括pH、H₂O₂、谷胱甘肽、酶、蛋白受体、乏氧环境等；外源性的刺激作用主要有光、热、磁场、超声等。一方面，这些刺激作用可以直接促进治疗效果。例如，在光热治疗中，外源性的光刺激可以使得肿瘤区域形成过高温环境，促进肿瘤细胞的凋亡。另一方面，这些刺激作用还可以起到协同促进杀伤肿瘤细胞的效果。例如，负载有化疗药物的石墨烯复合物进入肿瘤区域后，内源性的酸性肿瘤微环境可以促进药物的靶向输运，同时外源性的光照产生的热效应可以进一步促进药物释放，实现光热治疗和化疗的协同。

2.　基于石墨烯的癌症综合治疗的研究进展

(1)　基于化疗的综合治疗

许多临床数据显示单一化疗难以根治癌症，其原因主要是由于肿瘤细胞的耐药性和癌症患者的个体差异。近年来，研究表明将多种治疗方法相结合的综合治疗方法可以显著提高化疗的治疗效果。石墨烯基纳米材料因其优异的性能，在肿瘤联合化疗方面取得了可观的进展。

热疗与化疗联合。肿瘤细胞的耐药性是影响化疗疗效的主要障碍。研究表明，热疗可以协同促进化疗的疗效。一方面，光热效应诱导的过高温可以通过增加血液流速和细胞膜通透性来增强药物的细胞摄取。另一方面，过高温可以促进肿瘤部位的药物可控释放。此外，热疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以干扰DNA的修复，进而增加肿瘤细胞对DNA损伤型化疗药物（例如，阿霉素）的敏感性。而且，这种光触发的药物释放也可以逆转多药耐药机制，如药物外排。因此，利用石墨烯作为药物负载和递送平台，可以将化疗与热疗结合在一起，产生额外的协同治疗效果。

光动力治疗与化疗联合。由于石墨烯基纳米材料具有较大的负载能力，可以共负载化疗药物和疏水性光敏剂分子，用于新型的光动力治疗。光动力疗法是一种非侵入性疗法，主要使用具有适当波长的光作为外源刺激，在目标区域选择性地激活光敏剂，促进单线态氧（¹O₂）的产生，从而有效杀伤肿瘤细胞。而且，通过化学疗法与光动力疗法相结合，光动力疗法产生的活性氧物质（ROS）可以促进细胞内药物的递送，抑制药物外流；同时，抗癌药物可以改善肿瘤细胞对光动力治疗的敏感性。因此，光动力治疗与化疗联合具有广泛的应用前景。

此外，石墨烯基纳米材料通过负载和连接不同的功能性组分（如药物，基因，靶向分子，Fe₃O₄），使得其在多药共输运、化学-基因联合治疗、靶向治疗、化学-磁热联合治疗等方面也取得了显著性的进展（如图2所示）。这些综合治疗方法不仅改善了化疗的治疗效果，而且大大丰富了以化疗为基础的综合治疗的模式。

图2 石墨烯基纳米材料作为载体用于基于化疗的综合治疗

a) 热疗与化疗联合; b) 光动力治疗与化疗联合；c) 多药共输运；

d) 基因治疗与化疗联合 e) 磁热治疗与化疗联合

(2)　基于热疗的综合治疗

除了在药物输运方面的潜力外，石墨烯基纳米材料的另一个独特优势是它们良好的近红外光吸收和光热转化能力，使得其可以用于肿瘤光热治疗。光热治疗不仅可以杀死对化疗或放疗不敏感的肿瘤细胞，还可以增强瘤内血流量、改善肿瘤的乏氧状态，可以协同改善各种疗法（如光动力治疗、放疗、化疗、基因治疗、免疫治疗等）的疗效（如图3所示）。

以热疗和放疗联合为例。乏氧肿瘤微环境被认为能够降低癌细胞对X射线或γ射线的敏感性，导致放疗在治疗乏氧型实体瘤方面疗效不佳。为了解决这一难题，可以先利用具有良好光热转化能力的石墨烯基纳米材料对肿瘤实施光热治疗，然后再接受放射治疗。这是因为热疗产生的过高温可以通过增加瘤内血流来改善肿瘤内的氧含量，而且可以杀伤一些对放射线不敏感的肿瘤细胞。热疗还可以有效抑制由X射线辐射诱导的非致死性损伤修复。因此，建立由放射性同位素和石墨烯组成的光响应平台（例如¹³¹I–rGO–PEG），可以将光热治疗与内放射治疗相结合，产生显著的协同抗肿瘤效应。此外，将石墨烯与含高系数金属元素（如Au, W, Bi, Gd, Ta）的纳米材料复合在一起，也可以构建具有协同放疗增敏能力的智能诊疗平台。

图3 石墨烯基纳米材料作为载体用于基于热疗的综合治疗

a) 光动力治疗与热疗联合; b) 基因治疗与热疗联合 c) 放疗与热疗联合

(3)　基于声动力治疗的综合治疗

超声是一种机械波，通常用于临床诊断成像和肿瘤治疗。声动力治疗的原理是超声波可以有效地激活超声波敏化剂产生ROS来杀死肿瘤细胞。与利用可见光诱导ROS产生的传统光动力治疗相比，声动力治疗可以穿透更深层次的生物组织。而且，声动力治疗可以通过快速超声能量沉积，将大量的超声波聚焦到目标肿瘤上，以破坏肿瘤血管和肿瘤细胞，同时对周围健康组织造成的损害较小。石墨烯基纳米材料（如石墨烯，GO和rGO）由于具有大的比表面积、很高的导电性以及光热转化能力，目前也被广泛用于提高声动力治疗的疗效。例如，超声波可以激活二氧化钛纳米颗粒产生ROS，但是效率较低。通过将其负载于石墨烯上，利用石墨烯的高导电率分离电子和空穴，并且结合石墨烯在808 nm波长的激光照射下的光热转化来实现热疗协同声动力治疗增强抗肿瘤的效果（如图4所示）。

图4 石墨烯基纳米材料用于声动力治疗与热疗的综合治疗

(注：综述中引用，原图来源于ACS Nano 2017, 11, 9467−9480. DOI: 10.1021/acsnano.7b05215)

表1 石墨烯基纳米材料用于肿瘤综合治疗的例子

3.　未来的挑战和前景

尽管石墨烯基纳米材料在肿瘤综合治疗中的应用已有许多报道并取得了一些令人兴奋的结果（如上表1所示），但在动物模型中仅评估了少数纳米复合材料，并且到目前为止它们都没有在临床中得到应用。因此，我们仍然需要做出更多的努力来解决那些阻碍石墨烯临床转化的关键问题。例如需要对这些石墨烯基纳米材料的生物安全性进行系统性评估，提高其生物相容性；另外，应开发出更绿色、更简便的标准化合成方法来生产这些多功能性石墨烯基纳米材料，以满足临床应用的需要。总之，合理设计和构建基于石墨烯的综合治疗体系需要来自癌症生物学、化学、纳米技术、材料科学和药学等不同领域的研究人员合作，共同推动石墨烯基纳米材料的临床转化。

致谢

本工作得到了国家重点基础研究发展计划（No. 2016YFA0201600）、国家自然科学基金（Nos. 51772292, 31571015, 11621505, 11435002,21320102003）、中国科学院前沿科学重点研究项目（No. QYZDJ-SSW-SLH022）、中国科学院青年创新促进会基金（No. 2013007）的资助。

参考文献

Gu Zhanjun, Zhu Shuang, Yan Liang, Zhao Feng, Zhao Yuliang^*. Graphene-Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy. Advanced Materials.2018. DOI: 10.1002/adma.201800662

文献链接：https://doi.org/10.1002/adma.201800662

其他媒体平台对本文的报道：

2018-08-16 高分子科学前沿微信公众号：《先进材料》综述：基于石墨烯的智能响应平台用于癌症综合治疗

2018-07-31 纳米人网站及微信公众号：了解石墨烯用于癌症治疗，请看赵宇亮院士最新顶刊综述！